长久以来，好多跟疾病有关联的蛋白质，因结构呈现“光滑”状态或者缺少活性位点，没办法被传统药物结合，被视作“不可成药”的靶点，致使药物研发陷入了困境。
靶向蛋白降解的核心原理
细胞内部存在着一套精密无比的“垃圾处理”系统，此系统乃是泛素 - 蛋白酶体途径，这套奇妙的系统能够识别并且降解那些错误折叠或者不再需要的蛋白质，靶向蛋白降解疗法的核心思想，便是巧妙地去劫持这套属于细胞自身的清除机制。
该疗法并非直接对蛋白功能予以抑制，而是引领细胞降解机器据此去将致病蛋白予以彻底消灭，为细胞内的“清道夫”贴上一张精确的“通缉令”，把目标蛋白直接标记成需要去除的废物，达成从根源上进行病因清除之功。
PROTAC技术的突破
现阶段发展得最为成熟的TPD技术当属PROTAC，它宛如一个分子层面的“双面胶”，其构成涵盖三部分，一部分在一端结合疾病靶点蛋白，另一部分在另一端结合E3泛素连接酶，中间借助连接链进行相连，如此这般的结构能够把靶蛋白牵拉至E3酶的附近。
能够为靶蛋白贴上多个泛素“标签”的是E3连接酶，被标记的靶蛋白会随即被运送到蛋白酶体中，就好像进入粉碎机一样被分解成小肽段。这种方法作用具有持久性，并且可以反复进行催化，对于靶点的亲和力要求相对比较低。
分子胶的作用机制
另一类重要的降解剂是分子胶，它和PROTAC的双功能结构不一样，自身是单个小分子。它的主要作用在于改变蛋白质表面的相互作用界面，诱导或者增强E3连接酶与靶蛋白之间的结合。
处于自然状态时，这种经由诱导而产生的相互作用极为微弱，甚至根本就不存在。分子胶借助稳定此种三元复合物，同样能够促使靶蛋白发生泛素化以及后续的降解。它的分子量相对更小，其成药性或许会更佳，然而发现和设计却更具挑战性。
自噬通路的新型应用
科学家除了在探索利用细胞另一套降解系统——自噬 - 溶酶体途径之外，也在研究蛋白酶体途径。AUTAC技术作为代表，它把自噬诱导分子跟靶点抗体耦合在一起，将特定的膜蛋白朝着自噬体引导从而进行降解。
本年度年初时，《自然》杂志所报道的癌症疫苗策略，是将膜蛋白靶向降解与免疫激活二者相融合，它对免疫细胞之上的抑制性蛋白（像是PD-L1）予以降解，在解除免疫刹车的情形下，还能够促使肿瘤抗原更为有效地进行呈递，进而激发更为强烈的抗肿瘤免疫反应 。
超分子平台的精准调控
将TPD技术推向更高精准度的是最新的研究，科学家借助超分子化学构建了作为平台的结构稳定的纳米球，其表面能够如同搭积木那般原位组装不同的靶蛋白配体以及E3酶配体 。
实现了功能模块化的这种设计，研究者能够方便地更换配体来看，可以降解不同蛋白质，甚至能够同时降解多个蛋白质，这一平台本身的物理和化学性质能够被调控，从而使其能够靶向特定组织器官，以此来实现组织特异性的药物递送 。
时空控制与未来前景
研究人员为了达成更精准的治疗，还给降解系统加装了“智能开关”，比如，在纳米颗粒外面设计化学笼，只有当外界特定信号，像光、特定小分子触发的时候，笼子才会打开并且启动降解程序。
这达成了对降解进程于时间以及空间层面的精准把控，在非人灵长类等动物模型里，这般策略已成功于肝、肺等器官达成特异性蛋白降解，这为医治器官特异性病症，同时削减全身副作用，给予了全新的工具以及广阔前景。
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